Imiquimod は尖圭コンジローマの治療に用いられる。同じ HPV 関連疾患である外陰の HSIL（vHSIL, VIN）にも効果があるだろうか。vHSIL に対する imiquimod と手術を比較した第3相臨床試験によれば、どちらも奏効率は 80% 程度で、imiquimod は手術に対して非劣性であった。手術は病巣切除が 42%、laser ablation が 54%に行われた。
妊娠中、血圧が 160/105 mm Hg 以上になると、通常は降圧薬が投与される。しかし、比較的軽症の妊娠高血圧で降圧薬を投与する方がよいかどうかはあまりよくわかっていなかった。第3相臨床試験の CHAP 試験によれば投与する方がよいようだ。
妊娠 24 週未満で血圧が 140/90 mm Hg を超えている場合、降圧薬を投与しない場合と比較して投与する方が preeclampsia や 35 週未満の早産のリスクを減少させた。降圧薬投与により低出生体重児は増加しなかった。降圧薬としては、約62%で labetalol が投与され、約36%で nifedipine が投与された。
正規分布、t 分布、カイ2乗分布、F 分布、ベータ分布、ワイブル分布、一様分布、ガンマ分布、コーシー分布、指数分布、対数正規分布、べき分布（パレート分布）を描画する（Distributions）。
正規分布と標準正規分布を描く。
#正規分布。平均50、標準偏差5。 curve(dnorm(x,50,5),30,70) #確率分布 curve(qnorm(x,50,5)) #累積分布 #標準正規分布 curve(dnorm, -5,5) #確率分布 curve(qnorm) #累積分布
ここでは自由度を1としている。
curve(dt(x,1),-1,1) #確率分布 curve(qt(x,1)) #累積分布
ここでは自由度を3としている。
curve(dchisq(x, 3)) #確率分布 curve(qchisq(x, 3)) #累積分布
ここでは自由度を5と10としている。
curve(df(x,5,10)) #確率分布 curve(qf(x,5,10)) #累積分布
ここではパラメータを0.3と0.5としている。
curve(dbeta(x,0.3,0.5)) #確率分布 curve(qbeta(x,0.3,0.5)) #累積分布
ここでは shape = 0.8, scale = 2 としている。
curve(dweibull(x,0.8,2)) #確率分布 curve(qweibull(x,0.8,2)) #累積分布
curve(dunif(x,-1,1),-1.1,1.1) #確率分布 curve(qunif(x,-1,1)) #累積分布
ここでは shape = 2, scale = 1.5 としている。
curve(dgamma(x,2,1.5),0,5) #確率分布 curve(qgamma(x,2,1.5)) #累積分布
ここでは location = 0, scale = 1 の標準コーシー分布としている。
curve(dcauchy(x,0,1),-1,1) #確率分布 curve(qcauchy(x,0,1)) #累積分布
ここでは rate = 2 としている。
curve(dexp(x,2)) #確率分布 curve(qexp(x,2)) #累積分布
ここではパラメーターを 1, 2 としている。
curve(dlnorm (x,1,2),1,3, log = "xy") #確率分布 curve(qlnorm (x,1,2)) #累積分布
ここでは a を shape、b を scale として関数を定義し、a = 2, b = 1 としている。
#確率密度関数 Fd = function(x, a, b) a/b * (b/x)^(a+1) curve(Fd(x,2,1),1,10, log = "xy") #累積分布関数 Fq = function(x, a, b) 1-(b/x)^a curve(Fq(x,2,1))
Olaparib は PARP inhibitor である。Cediranib は VEGFR 阻害薬である。いずれも経口薬である。
NRG-GY004 は、最終のプラチナ製剤投与後6ヶ月以上経過して再発した卵巣癌を対象とした第3相臨床試験である。化学療法（TC 療法、GC 療法、PLD-C 療法）群と、Olaparib 群あるいは Olaparib+Cediranib 群を比較している。
その結果、Olaparib 群も Olaparib+Cediranib 群もいずれも化学療法群と PFS に有意差はなかった。
BRCA germline mutation がある場合、Olaparib+Cediranib 群は化学療法群よりも有意に PFS が長かった。Olaparib 群は化学療法群と有意差がなかった。
BRCA germline mutation がない場合、Olaparib+Cediranib 群は化学療法群と PFS に有意差はなかった。Olaparib 群より化学療法群の方が有意に PFS が長かった。
Cochrane review によれば、卵巣癌化学療法後の PARP inhibitor による維持療法は、OS を延長しない可能性がある。しかし PFS は延長する。
以上に加え、以下の可能性もある。
Cochrane review によれば、卵巣癌に対するTC 療法と dose dense TC 療法の初回治療効果を比較し、両者で OS に有意差を認めなかった。PFS は dose dense TC 療法の方が長かった。ただしこの meta-analysis は厳密な意味では TC 療法と dose dense TC 療法を比較したものではなく、PTX を weekly で投与する効果を調べたものである。
この Cochrane review は、GOG-0262 試験、ICON-8 試験、JGOG-3016 試験、MITO-7 試験の meta-analysis である。これらのうち最初の３つの試験は TC 療法と dose dense TC 療法との比較であるが、最後のMITO-7 試験は TC 療法と weekly TC 療法との比較である。また、GOG-0262 試験では 84%で Bevacizumab が併用されているが、他の試験では Bevacizumab は併用されていない。
sklearn.decomposition.PCA を使い、主成分分析を行う。また、sklearn.decomposition.FactorAnalysis を使い、因子分析を行う。
Python を起動し、必要なライブラリを import する。
import numpy as np import pandas as pd from sklearn.preprocessing import StandardScaler from sklearn.decomposition import PCA, FactorAnalysis
通常は Excel 等で作成した CSV ファイルを pandas に読み込んで分析する。しかし、ここでは便宜的に以下の簡単なデータフレームを作成し、data という変数に格納しておく。
data = pd.DataFrame({"手術時間":[60,50,100,90,30,40,80,90], "出血量":[15,100,90,20,18,20,120,90], "結紮失敗回数":[0,1,2,3,2,1,5,1]})
data の内容を確認する。
data
data を標準化する。
sc = StandardScaler() sc.fit(data) data_s = sc.transform(data)
sklearn.decomposition.PCA を使い、主成分分析を行う。
pca = PCA() pca.fit(data_s) data_t = pca.transform(data_s) data_t #主成分得点 pca.explained_variance_ratio_ #寄与率 np.cumsum(pca.explained_variance_ratio_) #累積寄与率 pca.explained_variance_ #固有値 pca.components_ #固有ベクトル
第1主成分（PC1）と第2主成分（PC2）で散布図を描きたい場合は matplotlib を使う。
from matplotlib import pyplot as plt
x = data_t[:, 0] #第1主成分を抽出
y = data_t[:, 1] #第2主成分を抽出
plt.figure()
plt.scatter(x, y)
plt.grid()
plt.xlabel("PC1")
plt.ylabel("PC2")
plt.show()
sklearn.decomposition.FactorAnalysis を使い、因子分析を行う。ここでは因子数は 1、varimax 回転を選択している。
FA = FactorAnalysis(n_components = 1, rotation = "varimax") FA.fit_transform(data_s) #因子得点 FA.components_ #因子負荷量
lifelines を使い、ログランク検定および Cox 比例ハザードモデル分析を行う。
必要なライブラリを import する。
!pip install lifelines #必要な場合のみ from lifelines import KaplanMeierFitter, CoxPHFitter from lifelines.statistics import logrank_test import pandas as pd
通常は Excel 等で作成した CSV ファイルを R に読み込んで分析する。しかし、ここでは便宜的に以下の簡単なデータフレームを作成し、data という変数に格納しておく。打ち切り = 0 なら打ち切りありとしている。
data = pd.DataFrame({"患者番号":[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10], "抗がん剤":["A","A","A","A","A","B","B","B","B","B"], "生存期間":[20,30,40,50,60,55,75,105,115,120], "打ち切り":[1,1,1,1,0,1,1,1,1,0], "全身状態":[2,3,2,3,2,0,1,0,0,1]})
data の内容を確認する。
data
data から A 群、B 群をそれぞれ抽出し、Kaplan-Meier モデルに適合させる。
#A 群
A = data.query('抗がん剤 == "A"')
kmf_A = KaplanMeierFitter()
kmf_A.fit(A.生存期間, A.打ち切り)
#B 群
B = data.query('抗がん剤 == "B"')
kmf_B = KaplanMeierFitter()
kmf_B.fit(B.生存期間, B.打ち切り)
Kaplan-Meier 法により、抗がん剤 A 群と抗がん剤 B 群を比較する。
#生存期間中央値 kmf_A.median_survival_time_ kmf_B.median_survival_time_ #生存確率、信頼区間 kmf_A.confidence_interval_survival_function_ kmf_B.confidence_interval_survival_function_ #5年 (60カ月) 生存率 kmf_A.predict(60) kmf_B.predict(60) #Kaplan-Meier 曲線の図示 kmf_A.plot() and kmf_B.plot()
ログランク検定を行う。
result = logrank_test(A.生存期間, B.生存期間, A.打ち切り, B.打ち切り) result.print_summary()
p 値をもっと正確に知りたい場合は以下のようにする。
result.p_value
次に、Cox 比例ハザードモデル分析を行う。lifelines で Cox 比例ハザードモデル分析を行う場合、data に “A”、”B” などの文字が含まれているとうまく解析できない。また、変量名に “生存期間” などの日本語（2バイト文字）を使うとグラフのラベルに表示されない。
以上を踏まえ、あらためて以下の簡単なデータフレームを使う。
data_cox = pd.DataFrame({"Group":[0,0,0,0,0,1,1,1,1,1], "Duration":[20,30,40,50,60,55,75,105,115,120], "Censor":[1,1,1,1,0,1,1,1,1,0], "PS":[2,3,2,3,2,0,1,0,0,1]})
data_cox の内容を確認する。
data_cox
Cox 比例ハザードモデル分析を行う。
cph = CoxPHFitter() cph.fit(data_cox, "Duration", "Censor") cph.print_summary()
各変量の信頼区間をグラフに描出することもできる。
cph.plot()
survdiff コマンドを使い、ログランク検定を行う。また、coxph コマンドを使い、Cox 比例ハザードモデル分析を行う。
必要なライブラリを import する。
library(survival)
通常は Excel 等で作成した CSV ファイルを R に読み込んで分析する。しかし、ここでは便宜的に以下の簡単なデータフレームを作成し、data という変数に格納しておく。打ち切り = 0 なら打ち切りありとしている。
data = data.frame(患者番号 = c(1,2,3,4,5,6,7,8,9,10), 抗がん剤 = c("A","A","A","A","A","B","B","B","B","B"), 生存期間 = c(20,30,40,50,60,55,75,105,115,120), 打ち切り = c(1,1,1,1,0,1,1,1,1,0), 全身状態 = c(2,3,2,3,2,0,1,0,0,1))
data の内容を確認する。
data
Kaplan-Meier 法により、抗がん剤 A 群と抗がん剤 B 群を比較する。Surv コマンド、survfit コマンドを使う。
kaplan = survfit(Surv(生存期間, 打ち切り) ~ 抗がん剤, data) kaplan #生存期間中央値と信頼区間 summary(kaplan) #生存確率、標準誤差、信頼区間 plot(kaplan) #Kaplan-Meier 曲線の図示
Surv コマンド、survdiff コマンドを使い、ログランク検定を行う。
survdiff(Surv(生存期間, 打ち切り) ~ 抗がん剤, data)
coxph コマンドを使うと、ログランク検定の結果に加え、Cox 比例ハザードモデル分析による尤度比検定、Wald 検定の結果も得られる。
cox = coxph(Surv(生存期間, 打ち切り) ~ 抗がん剤, data) summary(cox)
Cox 比例ハザードモデルの説明変量を増やし、多変量解析とすることもできる。ここでは「全身状態」を説明変量に加えている。
cox.multi = coxph(Surv(生存期間, 打ち切り) ~ 抗がん剤 + 全身状態, data) summary(cox.multi) #結果の表示 AIC(cox.multi) #赤池情報量基準
Cemplimab は免疫チェックポイント阻害薬（抗 PD-1 抗体）である。
第3相臨床試験の EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 によれば、化学療法単剤と比較して Cemiplimab は OS を延長した。PFS も延長した。
ただしVCRだけは絨毛性疾患に保険適用がない。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | MTX | 200 mg/m2 | 12 h | Day 1 |
| 2 | MTX | 100 mg/m2 | 30 min | Day 1 |
| 3 | Act-D | 0.5 mg/body | 15 min | Day 1、Day 2 |
| 4 | VP-16 | 100 mg/m2 | 1 h | Day 1、Day 2 |
| 5 | VCR | 1.0 mg/m2 | 15 min | Day 8 |
| 6 | CPA | 600 mg/m2 | 2 h | Day 8 |
肉腫に対して使用されるレジメンであるが、保険適用はない。DTXは子宮体癌に対して保険適用があるが、GEMは卵巣癌にしか保険適用がない。
患者の状態によって以下のように減量する。
第1段階：全体量を25%減量。第2段階：DTXを省略（血清ビリルビン値が正常上限を超える場合）。第3段階：GEM、DTXともに省略。
放射線治療の前治療歴がある場合、GEMを675 mg/m2に減量し、DTXを25%減量する。
21日周期。PD（Progressive disease）となるまで続ける。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | GEM | 900 mg/m2 | 30 min | Day 1、Day 8 |
| 2 | DTX | 75 mg/m2 | 1h | Day 8 |
PTX + Bevの本法での使用方法は厳密には保険適用外使用である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | PTX | 80 mg/m2 | 1 h | Day 1、Day 8、Day 15、Day 22 |
| 2 | Bev | 10 mg/kg | 90-30 min | Day 1、Day 15 |
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | PLD | 40 mg/m2 | 90 min | Day 1 |
| 2 | Bev | 10 mg/kg | 90-30 min | Day 1、Day 15 |
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | TOP | 1.25 mg/m2 | 30 min | Day 1-5 |
| 2 | Bev | 15 mg/kg | 90-30 min | Day 1 |
患者の状況によりCPT-11を10 mg/m2、NDPを10 mg/m2減量する。
28日毎、6 cycle。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | CPT-11 | 50 mg/m2 | 2 h | Day 1、Day 8、Day15 |
| 2 | NDP | 60 mg/m2 | 1.5 h | Day 1 |
患者の状況により以下のように減量する。
| PTX | NDP | |
| 通常投与量 | 175 mg/m2 | 80 mg/m2 |
| 第1段階減量 | 150 mg/m2 | 70 mg/m2 |
| 第2段階減量 | 135 mg/m2 | 60 mg/m2 |
| 第3段階減量 | 110 mg/m2 | 50 mg/m2 |
21日毎、6 cycle。
| 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 | |
| 1 | PTX | 175 mg/m2 | 3 h | Day 1 |
| 2 | NDP | 80 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
IFMとDXRは悪性軟部腫瘍に保険適用がある。DXRとCDDPは子宮体癌に保険適用がある。
21日毎、4 cycle。
Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。IFMによる出血性膀胱炎対策が必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | IFM | 1.2 g/m2 | 1 h | Day 1-5 |
| 2 | DXR | 50 mg/m2 | 30 min | Day 1 |
| 3 | CDDP | 50 mg/m2 | 2 h | Day 1 |
21日毎、4 cycle。
IFMによる出血性膀胱炎対策が必要である。Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | PTX | 175 mg/m2 | 24 h | Day 1 |
| 2 | IFM | 1.2 g/m2 | 1 h | Day 2-5 |
| 3 | CDDP | 20 mg/m2 | 2 h | Day 2-5 |
Lenvatinib は multi-kinase inhibitor である。Pembrolizumab は免疫チェックポイント阻害薬（抗 PD-1 抗体）である。
Study 309-KEYNOTE-775 （2022年）は、プラチナ製剤を含む前治療歴のある進行・再発子宮体癌に対する Lenvatinib + Pembrolizumab と、化学療法（PTX 単剤または DXR 単剤）を比較した第3相臨床試験である。それによれば、ミスマッチ修復機構の破綻の有無に関わらず前者の方が OS も PFS も長かった。
GOG-0261（2022年）は子宮または卵巣の癌肉腫を対象とした第3相臨床試験である。それによれば、TC（PTX + CBDCA）療法は TI（PTX + IFM）療法に対し、OSにおいて非劣性である。
減量は行わない。好中球1000/μl未満か、血小板10万/μl未満の場合、投与を延期する。
21日毎。胚細胞腫瘍のgood prognosis: 4 cycle。
Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | VP-16 | 120-125 mg/m2 | 3 h | Day 1-5 |
| 2 | CDDP | 20 mg/m2 | 2 h | Day 1-5 |
減量は行わない。好中球1000/μl未満か、血小板10万/μl未満の場合、投与を延期する。
21日毎。Good prognosis: 3 cycle。Intermediate/ poor prognosis: 4 cycle。
Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | BLM | 30 mg/body | 30 min | Day 1、Day 8、Day 15 |
| 2 | VP-16 | 120-125 mg/m2 | 3 h | Day 1-5 |
| 3 | CDDP | 20 mg/m2 | 2 h | Day 1-5 |
患者の状態によってはDay 8、Day 15をskipする。また、CPT-11を50 mg/m2に減量する。
28日毎、6 cycle。
Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | CPT-11 | 60 mg/m2 | 2 h | Day 1、Day 8、Day 15 |
| 2 | CDDP | 60 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
子宮体癌（術後化学療法、転移・再発時化学療法）
患者の状況によりDXRを15 mg/m2ずつ減量する。
28日毎、8 cycle。DXRの総投与量が多くなるため、8 cycle目はCDDP単剤を投与する。Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | DXR | 60 mg/m2 | 30 min | Day 1 |
| 2 | CDDP | 50 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
ただし本法でのBevの使用方法は、保険適用外使用方法である。
患者の状態によってPLDを5 mg/m2減量し、CBDCAをAUC = 1減量する。
28日毎、6 cycle。その後にBev維持療法を行う場合、Bev単剤でPD（Progressive Disease）となるまで投与し続ける。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | PLD | 30 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
| 2 | CBDCA | AUC = 5 | 1 h | Day 1 |
| 3 | （Bev） | 10 mg/kg | 90-30 min | Day 1、Day 15 |
患者の状況により20%ずつ減量する。
21日毎または28日毎、6 cycle。
Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | DTX | 70 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
| 2 | CDDP | 60 mg/m2 | 2 h | Day 1 |
患者の状況により以下のように減量する。
| PTX | CDDP | |
| 通常投与量 | 175 mg/m2 | 50 mg/m2 |
| 第1段階減量 | 140 mg/m2 | 37.5 mg/m2 |
| 第2段階減量 | 105 mg/m2 | 25 mg/m2 |
21日毎。CR（Complete response）となるか、PD（Progressive disease）となるか、有害事象により続けられなくなるまで継続。
Hydrationやマグネシウム補充などが必要である。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | PTX | 175 mg/m2 | 3 h | Day 1 |
| 2 | CDDP | 50 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
| 3 | （Bev） | 15 mg/kg | 90-30 min | Day 1 |
Day 8実施予定日の血液検査結果などによっては、GEMを50%減量または省略。
副作用の発現状況によって、GEMを800 mg/m2に減量する（第1段階）。さらに、副作用の発現状況によってDay-8を省略する（第2段階）。
21日毎、6-10 cycle。その後にBev維持療法を行う場合、Bev単剤でPD（Progressive Disease）となるまで投与し続ける。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | CBDCA | AUC = 4 | 1 h | Day 1 |
| 2 | GEM | 1000 mg/m2 | 30 min | Day 1、Day 8 |
| 3 | （Bev） | 15 mg/kg | 90-30 min | Day 1 |
好中球数などを見て、状況により投与を2週間延期する。また、DTXを60 mg/m2、CBDCAをAUC = 4に減量する。
21日周期、6 cycle。Bev維持療法を行う場合、Bev単剤 16 cycleを追加する。
| Rp | 抗がん剤 | 投与量 | 投与時間 | 投与日 |
| 1 | DTX | 70 mg/m2 | 1 h | Day 1 |
| 2 | CBDCA | AUC = 5 | 1 h | Day 1 |
| 3 | （Bev） | 15 mg/kg | 90-30 min | Day 1 |